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Aides et conseils pour les consommateurs d'alcool et leur entourage

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Aides et conseils pour les consommateurs d'alcool et leur entourage

Le baclofène

Ayant une indication initiale neurologique, ce médicament semble avoir un effet positif sur l’abstinence et le craving chez les patients alcoolo-dépendants mais les données sur l’efficacité et la sécurité sont encore insuffisantes. Efficacité, mode d’action, effets secondaires... Ce que l’on sait aujourd’hui du baclofène comme traitement de réduction de la consommation des personnes alcoolo-dépendantes.

transversal alcool Qu'est ce que le baclofène ?   transversal alcool Efficacité du baclofène
transversal alcool Comment agit le baclofène ?  transversal alcool Tolérance du baclofène
transversal alcool Résultats d'études  transversal alcool Contre-indications du baclofène
transversal alcool Décisions de Swissmedic (Suisse)   transversal alcool Décisions AMM (France)

(Sources : Télématin du 28 nov. 2018 avec la chroniqueuse Brigitte Fanny-Cohen | France Télévision)

Important : Tout sevrage ou toute modération d'alcool nécessite une prise en charge par un médecin (de famille ou spécialiste) ! Chaque individu va réagir différemment à l'introduction d'un traitement. Certaines complications liées aux syndromes de sevrage sont potentiellement graves et dangereuses (crise d'epilepsie, détresse respiratoire, delirium tremens, hallucinations, etc.)

Qu’est-ce que le baclofène ?

Le baclofène a été commercialisé sous le nom de Lioresal ® en 1972. Cette molécule ancienne (1962), développée à la base comme un antiépileptique, a été approuvée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de sante ́(ANSM) en 1975 et par la Food and Drug Administration (FDA) en 1977 et est indiquée comme un relaxant musculaire et un antispastique. Il est notamment utilisé à une posologie de 30 à 80 mg par jour pour le traitement des contractures musculaires involontaires d’origine cérébrale ou neurologique ou survenant au cours d’affections neurologiques (comme la sclérose en plaques ou des maladies de la moelle épinière.) Le baclofène est un myorelaxant agoniste du récepteur GABA, qui permet une relaxation des muscles et l’inhibition de certains réflexes.

Le Bacflofène pour traiter l’alcoolo-dépendance

Des études expérimentales avaient suggéré que le Baclofène pourrait avoir un effet anxiolytique du fait de ses effets neurologiques et qu’il aurait des effets sur la dépendance et l’appétence à l’alcool.

Le Baclofène est utilisé de façon empirique à hautes doses dans l’alcoolo-dépendance depuis plusieurs années. C’est en 2004 que le Baclofène a été pensé comme pouvant être bénéfique aux alcoolo-dépendants par Olivier Ameisen, un médecin cardiologie franco-américain alcoolique qui s’est administré lui-même des doses de baclofène après avoir étudié les principes actifs de ce médicament. Guéri de sa dépendance, il a tenté de se faire entendre et de promouvoir l’efficacité du baclofène à travers un livre publié en 2008 (1) qui a fait l’objet de controverses, entre demande de lui attribuer le prix Nobel et doutes de la part de la communauté scientifique.

D’après l’expérience du Dr Ameisen, dans le cas de l’alcoolo-dépendance, le baclofène permet de réduire le « craving » et mène au long terme à une indifférence à l’alcool.

  Les symptômes de sevrage

Baclofène, pourquoi peut-il aider à diminuer sa consommation d’alcool ?

On l’a vu, le Baclofène est un agoniste sélectif du récepteur GABA-B. Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) limite ou contrôle la surexcitation neuronale liée à la peur ou à l’anxiété. Il aurait un rôle central dans les addictions.

Le récepteur GABA-B est porté notamment par des neurones qui libèrent des neuromédiateurs impliqués dans le circuit de la récompense (dopamine, sérotonine, noradrénaline). Le baclofène pourrait diminuer la libération de dopamine (stimulée par la consommation d’alcool ou d’autre substance psychoactive) en inhibant les neurones qui libèrent celle-ci. La diminution de la libération de dopamine diminue le phénomène de renforcement positif (sensation de plaisir ou de récompense) ce qui conduirait à l’abstinence. (2) (3)

Une autre hypothèse est que le Baclofène pourrait, en plus d’agir sur la libération de dopamine, réduire la neurotransmission excitatrice N-méthyle-D-aspartate (NMDA) lors du sevrage alcoolique, ce qui diminuerait les symptômes de sevrage et atténuerait les symptômes anxieux qui apparaissent lors de sevrages à l´alcool répétés et de stress. (4)

Baclofène, efficace pour réduire sa consommation d’alcool et être abstinent ?

Des études ont été réalisées afin de voir l’efficacité du Baclofène, notamment treize études randomisées, contrôlées et en double aveugle (études permettant de conclure sur l’efficacité avec la plus grande objectivité) et trois métra-analyses. Leurs résultats sont discordants en ce qui concerne le maintien de l’abstinence, l’abstinence et la réduction de la consommation.

En ce qui concerne le maintien de l’abstinence, critère principal, 3 études montrent un effet significatif du Baclofène sur l’abstinence : avec 70, 71 et 68% de patients abstinents sous Baclofène. (5) (6) (7) A contrario, 8 études sont négatives. (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15)

En ce qui concerne le critère abstinence et réduction de consommation, 3 études montrent une efficacité du Baclofène sur la réduction de la consommation. Ce sont les mêmes qui montrent une efficacité sur le maintien de l’abstinence. (5) (6) (7)

Trois méta-analyses nous fournissent également des connaissances sur l’efficacité du Baclofène chez les alcoolo-dépendants. La méta-analyse de Palpacuer (2017) a mis en évidence un effet du Baclofène sur la réduction de la consommation d’alcool. (16) Mais la portée de cette méta-analyse est faible car une seule étude a été retenue. Deux autres méta-analyses (Pierce, 2018 et Rose, 2018) ont montré une efficacité du Baclofène sur la consommation excessive d’alcool, notamment chez les personnes buvant de grosses quantités, avec des réserves sur la tolérance à fortes doses (hautes doses pas forcément plus efficaces et tolérance faible). (17) (18)

Les résultats discordants de ces différentes études peuvent s’expliquer en partie par des méthodologies différentes. Les résultats des études pourraient probablement être meilleurs si les travaux prenaient en compte des personnes fortement dépendantes avec des doses personnalisées de Baclofène. La question des posologies personnalisées n’a en effet pas été évaluée dans les études.

Il est important de préciser que, lorsque les études trouvent des résultats positifs, la taille de l’effet du Baclofène est en général du même ordre de grandeur que les traitements actuels de l’alcoolo-dépendance.

  L'installation de la dépendance 

Baclofène, efficace contre le Craving ?

Le craving est un facteur très important de consommation d’alcool et de rechute. Les études cliniques font apparaître comme pour l’abstinence des résultats discordants. Trois études montrent un taux de craving statistiquement significative par rapport au placebo dans 3 études manière statistiquement significative par rapport au placebo dans 3 études. (5) (6) (14)

Le Baclofène a un effet d’autant plus important sur le craving que la consommation d’alcool est forte à très forte. La méta-analyse de Rose (2018) n’a, elle, pas mis en évidence une diminution du craving significativement supérieure du Baclofène par rapport au placebo. (18)

Les études observationnelles, elles, ont montré qu’il peut être nécessaire d’utiliser des posologies élevées avec une personnalisation (doses, répartition) en fonction du craving.

Tolérance du Baclofène

La posologie (dose administrée) est beaucoup plus élevée que lors d’une prescription en cas de contractures musculaires involontaires, ce qui pourrait engendrer des effets secondaires plus ou moins graves (19).

Les données de sécurité sont encore insuffisantes sur l’utilisation du Baclofène à fortes doses. La prescription hors AMM est associée à un retard ou une absence de notifications des effets indésirables. Beaucoup d’études sont rassurantes. Cependant, certaines données incitent à la prudence.

Les essais cliniques rapportent des effets secondaires qui disparaissent lorsque les doses de Baclofène ne sont plus augmentées voire diminuées et des effets indésirables graves. Certains effets indésirables dépendent de la dose utilisée mais se pose aussi la question de l’interaction entre le Baclofène et les effets de l’alcool.

Dans les études à faibles doses de Baclofène, les effets indésirables sont peu nombreux. Ils comprennent somnolence, maux de tête, engourdissement.

Dans les études à hautes doses de baclofène, les évènements indésirables principaux sont la fatigue, les troubles du sommeil et les vertiges. (20) D’autres études rapportent une désinhibition comportementale avec des symptômes maniaques (21), des apnées du sommeil, (22) des accouphènes (23). Autres risques : symptôme de sevrage incluant les crises convulsives, mésusage ou addiction au Baclofène. (24) (25) Dans l’étude ALPADIR, les évènements indésirables graves les plus fréquents concernent l’hospitalisation pour le sevrage alcool, l’idéation suicidaire, la dépression et le surdosage. (14)

En ce qui concerne le risque de sédation, il ressort des études que c’est une grande quantité d’alcool associée à une faible dose de Baclofène qui présente le plus de risque d’induire cet effet indésirable. (26)

Une étude sur l’usage, la persistance et la sécurité du baclofène (menée en France entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2015) met en avant un risque accru d’hospitalisations et surtout de décès par auto-intoxication par rapport aux autres traitements, risques qui augmentent avec la dose de Baclofène. Le risque d’épilepsie, d’intoxication et de mort inexpliquée est augmentée. Ces risques s’accroissent avec la dose de Baclofène. (27)

Des intoxications graves ont été rapportées chez l’homme lors de prises de quantités importantes de Baclofène, ces intoxications pouvant être sévères pour des doses de 300 a 1000 mg (28) (29) et même fatales pour des doses de 1250 a` 2500 mg. (30) (31)

Bacloféne, les contre-indications

En ce qui concerne les contre-indications, le baclofène ne doit pas être recommandé dans les cas suivants (32) :

  • existence d’une autre maladie psychiatrique (schizophrénie, trouble bipolaire, dépression)
  • épilepsie ou antécédent de crises comitiales
  • addiction à d’autres substances que le tabac ou l’alcool
  • grossesse
  • prise d’autre(s) médicament(s) aidant au maintien de l’abstinence ou à la réduction de la consommation
  • conduite de véhicule ou utilisation d’autres machines au cours de l’instauration du traitement
  Alcool : le risque zéro n'existe pas

Baclofène : décisions de Swissmedic (Suisse) et AMM (France)

En Suisse, Swissmedic n’autorise toujours pas le Baclofène pour traiter l’alcoolo-dépendance. Novartis, qui fabrique le Baclofène, ne souhaite pas demander un élargissement de son utilisation à Swissmedic (source RTS).

Après des années de prescription de Baclofène sans autorisation démise sur le marché (AMM), puis une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) de trois ans, octroyée par l’ANSM en mars 2014, afin d’encadrer sa prescription et de permettre un suivi national de pharmacovigilance, l’ANSM a autorisé la mise sur le marché du Baclofène dans l’indication de la réduction de la consommation d’alcool des personnes alcoolo-dépendantes en octobre 2018, suite aux nouvelles données publiées (dont les études BACLOVILLE) . Il sera commercialisé sous le nom de BACLOCUR® (Laboratoire Ethypharm).  (33) Cette AMM est sous conditions : le BACLOCUR® ne doit pas être un traitement de première intention dans l’alcoolo-dépendance, les doses prescrites ne doivent pas dépasser 80 mn/jour. Cette AMM pourrait être révisée au vu de nouvelles études complémentaires souhaitées par l’ANSM. La question du prix du Baclocur et de son remboursement devrait être décidée lors de négociations devant le comité économique des produits de santé en 2019. La RTU élaborée par l’ANSM en 2014 pour encadrer l’utilisation du Baclofène hors AMM, est prolongée jusqu’à la commercialisation effective de la spécialité BACLOCUR®. 

Pour conclure

En somme, le baclofène dans le cadre de l’alcooo-dépendance soulève encore beaucoup de questions. Des données laissent évoquer un effet positif de cette molécule sur l’abstinence et le craving, mais des données restent encore à déterminer comme l’établissement des posologies efficaces, la durée de traitement, voire le profil des patients répondeurs.

Il reste donc des études à faire pour mieux évaluer son efficacité, la relation dose-effet, les effets à doses personnalisées, la part du Baclofène dans les effets secondaires, les profils de patients qui répondraient le mieux au Baclofène. En attendant, le Baclofène n’est pas recommandé en première intention et son utilisation doit s’accompagner d’une surveillance rapprochée.

(Auteurs : O. Dupraz | Révision : A.-S. Glover-Bondeau, E.Laszlo | janvier 2019)

Sources 

  • Bruce Imbert, Nicolas Simon, Pharmacologie du baclofène et utilisation chez le patient alcoolo-dépendant. Une mise au point à l’usage du clinicien, Pharmacien Hospitalier et Clinicien · February 2016, DOI: 10.1016/j.phclin.2015.09.008.
  • Mickael Naasila, François Paille, Baclofène et consommation d’alcool, que peut-on en dire en 2018 ? Rapport de la Société Française d’Alcoologie, Mars 2018.
  • Philippe Jaury, Stéphanie Sidorkiewicz, Jean-Roger le Gall, COMMUNICATION Le baclofène est-il efficace dans le traitement de l’alcoolisme ? L’étude Bacloville, Bull. Acad. Natle Méd., 2017,201,nos7-8-9, 1349-1359, séance du 10 octobre 2017.
  • Site de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament http://ansm.sante.fr/

Références

  1. Ameisen, O. (2008). Le dernier verre. Paris: Denoël.
  2. Cruz HG, Ivanova T, Lunn M-L, Stoffel M, Slesinger PA, Lüscher C. Bi-directional effects of GABAB receptor agonists on the mesolimbic dopamine system. Nature Neuroscience2004;7:153–9.
  3. Addolorato G, Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the treatment of alcohol-dependent patients. Curr Pharm Des 2010;16:2113–7.
  4. Colombo G, Agabio R, Carai MA, Lobina C, Pani M, Reali R, et al. Ability of baclofen in reducing alcohol intake and withdrawal severity: I–preclinical evidence. Alcohol Clin Exp Res 2000;24:58–66.
  5. Addolorato G, Caputo F, Capristo E, Domenicali M, Bernardi M, Janiri L, Agabio R, Colombo G, Gessa GL, Gasbarrini G. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double-blind randomized controlled study .Alcohol Alcohol. 2002 Sep-Oct;37(5):504-82.
  6. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Vonghia L, Mirijello A, Abenavoli L, D'Angelo C, Caputo F, Zambon A, Haber PS, Gasbarrini G. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence inalcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study.Lancet. 2007 Dec 8;370(9603):1915-22.
  7. Müller CA, Geisel O, Pelz P, Higl V, Krüger J, Stickel A, Beck A, Wernecke KD, Hellweg R, Heinz A. High-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence(BACLAD study): a randomized, placebo-controlled trial.Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Aug;25(8):1167-77.
  8. Addolorato G, Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the treatment of alcohol-dependent patients. Curr Pharm Des.2010;16(19):2113-7.
  9. Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. AlcoholClin Exp Res. 2010 Nov;34(11):1849-57.
  10. Morley KC, Baillie A, Leung S, Addolorato G, Leggio L, Haber PS. Baclofenfor the Treatment of Alcohol Dependence and Possible Role of Comorbid Anxiety. Alcohol Alcohol. 2014 Nov;49(6):654-60.
  11. Ponizovsky AM, Rosca P, Aronovich E, Weizman A, Grinshpoon A. Baclofen as add-on to standard psychosocial treatment for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with 1 year follow-up.J Subst Abuse Treat. 2015 May;52:24-30.
  12. Krupitsky EM, Rybakova KV, Kiselev AS, Alexeeva YV, Berntsev VA, Chekhlaty EI, Zubova EY, Popov YV, Neznanov NG. Double blind placebo controlled randomized pilot clinical trial of baclofen (Baclosan®) for alcohol dependence. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2015;115(6):53-62.
  13. Beraha EM, Salemink E, Goudriaan AE, Bakker A, de Jong D, Smits N, Zwart JW, Geest DV, Bodewits P, Schiphof T, Defourny H, van Tricht M, van den Brink W, Wiers RW. Efficacy and safety of high-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence: A multicentre, randomised, double-blind controlled trial.Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Dec;26(12):1950-1959.
  14. Reynaud M,Aubin HJ,Trinquet F,Zakine B,Dano C,Dematteis M,Trojak B,Paille F,Detilleux M. A Randomized, Placebo-Controlled Study of High-Dose Baclofen in Alcohol-Dependent Patients-The ALPADIR Study .Alcohol Alcohol.2017Jul 1;52(4):439-446.
  15. Hauser P,Fuller B,Ho SB,Thuras P,Kern S,Dieperink E. The safety and efficacy of baclofen to reduce alcohol use in veterans with chronic hepatitis C: a randomized controlled trial.Addiction.2017Jul;112(7):1173-1183.
  16. Palpacuer C, Duprez R, Huneau A, Locher C, Boussageon R, Laviolle B, Naudet F.Pharmacologically controlled drinking in the treatment of alcohol dependence or alcohol use disorders: a systematic review with direct and network meta-analysis on nalmefene, naltrexone, acamprosate, baclofen and topiramate.Addiction.2017doi: 10.1111/add.13974.
  17. Pierce M, Sutterland A, Beraha E, Morley K, Van den Brink W. Efficacy, tolerability, and safety of low-dose and high dose baclofen in the treatment of alcohol dependence: a systematic review and meta-analysis, Eur Neuropsychopharmacology. 2018 Jul;28(7):795-806. doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.03.017. Epub 2018 Jun 20.
  18. Rose AK,Jones A. Baclofen: its effectiveness in reducing harmful drinking, craving, and negative mood. A meta-analysis. Addiction.2018Feb 26. doi: 10.1111/add.14191.
  19. Smadja, J., & Paradis, M. (2015). Baclofène: traitement révolutionnaire ou polémique française?. La Revue de Médecine Interne, 36(1), 3-6.
  20. Par exemple : Reynaud M,Aubin HJ,Trinquet F,Zakine B,Dano C,Dematteis M,Trojak B,Paille F,Detilleux M. A Randomized, Placebo-Controlled Study of High-Dose Baclofen in Alcohol-Dependent Patients-The ALPADIR Study .Alcohol Alcohol.2017Jul 1;52(4):439-446.
  21. Geoffroy PA, Auffret M, Deheul S, Bordet R, Cottencin O, Rolland B. Baclofen-induced manic symptoms: Case report and systematic review.. Psychosomatics, 2014.
  22. Olivier PY, Joyeux-Faure M, Gentina T.Severe central sleep apnea associated with chronic baclofen therapy: a case series. Chest 2016
  23. Auffret M, Rolland B, Deheul S, Loche V, Hennaux C, Cottencin O, Bordet R, Gautier S; CAMTEA Team. Severe tinnitus induced by off-label baclofen. Ann Pharmacother. 2014 May;48(5):656-9. doi: 10.1177/1060028014525594
  24. Akosile W, Klan M. Creating a new problem: The use of baclofen in the management of alcohol use disorder. Drug Alcohol Rev. 2015 Jun 29. doi: 10.1111/dar.12306
  25. Ghosh S, Bhuyan D. Baclofen Abuse due to Its Hypomanic Effect in Patients with Alcohol Dependence and Comorbid Major Depressive Disorder. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2017 May 31;15(2):187-189. doi: 10.9758/cpn.2017.15.2.187.
  26. Rolland B, Labreuche J, Duhamel A, et al. Baclofen for alcohol dependence: relationships between baclofen and alcohol dosing and the occurrence of major sedation. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(10):1631–6.
  27. ANSM-Cnamts-Inserm, Rapport 2017 Le Baclofène en vie réelle en France entre 2009 et 2015. Usages, persistance et sécurité, et comparaison aux traitements des problèmes d’alcool ayant une autorisation de mise sur le marché -Rapport ANSM/Assurance Maladie/Inserm (03/07/2017)
  28. Lanoux T, Lebrun D, Andreu P, Just B, Mateu P. Baclofen poisoning. ToxicolAnalClin2014;26:206–7.
  29. Arbouw MEL, Hoge HL, Meulebelt J, Jansman FGA .Increase of baclofen intoxications :risks involved and management. NethJ Med2014;72:497–9.
  30. Fraser AD, MacNeil W, Isner AF. Toxicological analysis of a fatal baclofen (Lioresal) ingestion. J Forensic Sci 1991;36:1596–602.[60].
  31. Graeme K. Baclofen. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK,Phillips SD, Donovan JW, editors. Critical care toxicology -Diagnosis and management of the critically poisoned patient .Elsevier Mosba P, editor; 2005. p. 571–6.
  32. Site de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament http://ansm.sante.fr/.
  33. Communiqué ANSM «  L’ANSM octroie une autorisation de mise sur le marché pour une utilisation du baclofène dans l’alcoolo-dépendance » -23/10/2018

 

Pour aller plus loin